Wie Leberzellen zu Krebszellen werden

Leberkrebs ist eine der tödlichsten Krebsarten – auch weil er oft erst im Spätstadium entdeckt wird. Nun hat eine Studie gezeigt, welche Veränderungen im Zellstoffwechsel zu krebsartigen Leberzellen führen. Eine Schlüsselrolle spielt dabei das Molekül Acetyl-CoA, das an zahlreichen Stoffwechselprozessen beteiligt ist. Forscher fanden heraus, dass es bei Leberkrebs abnimmt. Dadurch werden die Zellen in einen undifferenzierten Zustand versetzt, wodurch sie sich übermäßig vermehren können. Die neuen Erkenntnisse könnten künftig helfen, Stoffwechselmarker für die Früherkennung von Leberkrebs zu identifizieren.

Die Leber ist das größte Stoffwechselorgan unseres Körpers. Es verarbeitet und speichert Nährstoffe und baut Schadstoffe ab. Bei der Zerstörung von Leberzellen und der Tumorbildung können verschiedene Risikofaktoren eine Rolle spielen. Die häufigsten Ursachen sind Virusinfektionen wie Hepatitis C, Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes und Übergewicht sowie übermäßiger Alkoholkonsum. In Deutschland ist Leberkrebs mit etwa 10.000 Neuerkrankungen pro Jahr relativ selten, Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Da der Tumor jedoch oft erst in späten Stadien entdeckt wird, ist Leberkrebs eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen.

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Verheerende Veränderungen

Ein Team um Sujin Park von der Universität Basel hat nun auf molekularer Ebene untersucht, was passiert, wenn eine zuvor gesunde Leberzelle krebsartig wird. Tumorzellen sind egoistisch. Sie stellen ihren Stoffwechsel um, um so schnell wie möglich zu wachsen. „Gleichzeitig vernachlässigen sie all ihre Aufgaben als Leberzellen. Deshalb ist die Leberfunktion bei Krebspatienten beeinträchtigt.“ Für ihre Studie untersuchten die Forscher einerseits Proben von Lebertumoren menschlicher Patienten und beobachteten andererseits die Vorgänge bei Mäusen mit Lebertumoren.

Sie entdeckten, dass bei Lebertumoren ein zentrales Molekül des Zellstoffwechsels reduziert ist: Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA). Dieses Molekül ist das Endprodukt vieler Abbauwege und ist in der Lage, viele andere Moleküle aufzubauen oder chemisch zu modifizieren, indem es einen kleinen chemischen Anhang namens Acetylgruppe an sie bindet. Folglich spielt es unter anderem eine Rolle bei der zellulären Signaltransduktion und bei der Regulation der Genexpression.

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Stoffwechsel umprogrammiert

„Wir haben festgestellt, dass alle möglichen Stoffwechselwege, die Acetyl-CoA produzieren, in Leberkrebszellen abgeschaltet sind“, erklärt Park. Es betrifft viele andere Proteine ​​wie Stoffwechselenzyme. Die Funktion von Enzymen ändert sich, weil sie nicht mehr durch Acetyl-CoA modifiziert werden. „Das kann Tumorzellen helfen, Zucker besser abzubauen und daraus Energie zu gewinnen.“ Ein weiterer Effekt ist, dass Acetyl-CoA die Differenzierung von Zellen beeinflusst. Niedrige Acetyl-CoA-Spiegel reprogrammieren Leberzellen und führen sie in ein frühes, unreifes Entwicklungsstadium zurück. Sie verlieren ihre charakteristische Funktion und beginnen sich schnell zu teilen.

Doch wie können Tumorzellen alle Acetyl-CoA-Stoffwechselwege lahmlegen? „Die Antwort kam von zwei Proteinen, sogenannten Transkriptionsfaktoren“, sagt Mossmann. „Sie steuern das Ablesen verschiedenster Gene und verändern so den Stoffwechsel komplett.“ In Experimenten an Mäusen zeigten die Forscher, dass zwei Transkriptionsfaktoren, TEAD2 und E2A, tatsächlich eine wichtige Rolle bei der Reduzierung von Acetyl-CoA und der Entwicklung spielen. „Hemmen wir zwei Transkriptionsfaktoren, entwickeln die Mäuse keine Lebertumore mehr“, berichtet Park Hepatoccer. Auch wenn bereits Tumore vorhanden sind, sorgt das Silencing von TEAD2 und E2A dafür, dass die Acetyl-CoA-Konzentration wieder ansteigt und das Tumorwachstum gehemmt wird.

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Biomarker zur Früherkennung?

Anders als bei Mäusen können diese beiden Transkriptionsfaktoren, die auch andere wichtige Funktionen im Körper übernehmen, beim Menschen nicht abgeschaltet werden. Die Erkenntnisse könnten jedoch möglicherweise dazu beitragen, die Früherkennung von Leberkrebs zu verbessern: „Umfangreiche Stoffwechselveränderungen in Tumorzellen führen zu einer gemeinsamen Signatur, die auch bei anderen Krebsarten wie Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs zu finden ist“, sagt Park. . Die aktuelle Studie zeigt nicht genau, wann sich dieses Krebssymptom entwickelt. Tritt er jedoch tatsächlich in einem frühen Krankheitsstadium auf, noch bevor der Patient Symptome entwickelt, kann er als Biomarker für das Screening dienen und so eine frühzeitige und behandelbare Tumorentdeckung ermöglichen.

Quelle: Sujin Park (Universität Basel) et al., Molecular Cell, doi: 10.1016/j.molcel.2022.10.027

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